New approaches to the treatment of orphan genetic disorders: Mitigating molecular pathologies using chemicals

Autoria SCIMAGO INSTITUTIONS RANKINGS

Com o avanço e a popularização de técnicas moleculares, a identificação de mutações genéticas que causam doenças aumentou drasticamente. Deste modo, o número de laboratórios disponíveis para investigar uma determinada doença e, consequentemente, o número de diagnósticos, aumentou ao longo do tempo. Embora seja necessário identificar mutações e fornecer diagnósticos, é crucial também desenvolver abordagens terapêuticas específicas baseadas nestas informações. Esta revisão tem como objetivo destacar os avanços recentes em terapias mutação-alvo com produtos químicos que mitiguem a patologia mutacional ao nível molecular, para doenças que, para a maior parte, não têm tratamento eficaz. Atualmente, existem várias estratégias sendo utilizadas para corrigir diferentes tipos de mutações, incluindo as seguintes: a identificação e caracterização de compostos readthroughtraducionais; redirecionamento de splicing mediado por oligonucleotídeos de sentido contrário; reparo por mismatch; e salto de exon. Estas terapias e outras abordagens são revistas neste artigo.

redirecionamento antisense de splicing mediado por oligonucleotídeo; remoção de exon; reparo por mismatch ; terapias alvo-molecular; readthrough traducional

Therapy	Target*	Diseases tested	References
Aminoglycosides	Stop codon mutations	cystic fibrosis (CF), Duchene muscular dystrophy (DMD), Hurler’s syndrome (MPS I), and diabetes, among others	Diop et al. 2007, Nudelman et al. 2009, Goldmann et al. 2010
Oligonucleotides (peptide nucleic acids – PNAs; alternating locked nucleic acids - LNAs and; phosphoradiamidate morpholino-based oligomers - PMOs)	Splicing mutations	CF, β-thalassemia, Hutchinson-Gilford progeria syndrome, DMD and spinal muscular atrophy	Friedman et al. 1999, Suwanmanee et al. 2002, Scaffidi and Misteli 2005, van Deutekom et al. 2007, Kinali et al. 2009, Cirak et al. 2011, Hua et al. 2010, Nlend Nlend et al. 2010, Taylor et al. 1999, Giles et al. 1999
Single-stranded oligonucleotides (ssODNs)	Missense mutations	–	Falgowski et al. 2011, Bertoni et al. 2009
Chimeric RNA/DNA oligonucleotides (RDOs)	Missense mutations	–	Sargent et al. 2011
Small DNA fragments (SDFs)	Missense mutations	–
Triplex-forming oligonucleotides (TFOs)	Missense mutations	–	Falgowski et al. 2011, Bertoni et al. 2009
Adeno-associated virus vectors (AAVs)	Missense mutations	CF, Pompe disease, α-1 antitrypsin deficiency, muscular dystrophy, Batten’s disease, Parkinson’s disease, Leber’s congenital amaurosis, hemophilia, choroideremia, Lipoprotein Lipase Deficiency	Mittermeyer et al. 2012, Zhong et al. 2012, Smith et al. 2013, MacLaren et al. 2014, Mendell et al. 2015, Mingozzi and High 2011
Zinc-finger nucleases (ZFNs)	Missense and Frameshift mutations	X-linked severe combined immune deficiency (SCID)	Granja et al. 2014, Aarts and Riele 2011, Urnov et al. 2005, Rahman et al. 2011
Single-stranded DNA (ssDNA)	Frameshift mutations	–	Morita et al. 2011
Cell therapy combined with gene therapy	Frameshift mutations	β-thalassemia	Chang et al. 2006
iPS cells	Frameshift mutations	sickle cell anemia and β-thalassemia	Hanna et al. 2007, Ye et al. 2009

vertical_align_top file_download show_chart

more_horizclose
- image
- translate
- link
- article
- vertical_align_top
- file_download
- show_chart
- image
- translate
- link
- article

location_on

Academia Brasileira de Ciências Rua Anfilófio de Carvalho, 29, 3º andar, 20030-060 Rio de Janeiro RJ Brasil, Tel: +55 21 3907-8100, CLOCKSS system has permission to ingest, preserve, and serve this Archival Unit - Rio de Janeiro - RJ - Brazil
E-mail: aabc@abc.org.br

rss_feed Acompanhe os números deste periódico no seu leitor de RSS

Acessibilidade / Reportar erro

[TFN01] ^*
The therapies are not exclusive to the targets indicated in this table; they could be used for other targets. (-) Not tested.